挑战“不可成药”魔咒

Ras是人类较早发现的致癌基因，也是最常见、最恶性的致癌基因。当前，在所有肿瘤病人中，平均每3个癌症病人就有一个人具有Ras致癌基因突变，但至今依然没有任何Ras抑制剂被开发成药。近年来，新的Ras突变蛋白的别构结合位点被发现，给利用泛素蛋白降解技术设计靶向Ras的小分子抑制剂带来曙光。
在杭州医药港小镇近2000平方米的总部办公及相关实验室里，几位业界老兵挂帅和充满活力的80后研发团队组成的凌科药业(杭州)有限公司，已研发可以用于传统小分子靶向技术无法作用的靶点。利用泛素技术可以用来挑战不可成药的致癌基因Ras，帮助癌症病人恢复健康。
美国癌症协会执行委员、英国皇家化学会会士、凌科药业创始人兼CEO万昭奎介绍：“我们将立足中国，放眼全球；致力于治疗肿瘤、免疫和炎症等疾病的新药开发；通过自身研究开发、与海外大药企技术授权引进以及合作开发三个渠道，开发全球及国内领先的新药项目。”
偶然成必然的回国创业
1994年，从中国科技大学硕士研究生毕业的万昭奎到国外求学。博士毕业后到国际著名药企工作。有20年药企研发经验的他，曾参与研发2010年FDA获批用于治疗转移性乳腺癌的化疗药甲磺酸艾日布林，并有其他数个治疗自身免疫病与代谢类疾病的药物进入临床期。
“回国创业，既是偶然，也是必然。”万昭奎回忆，2013年他加入强生，担任亚太区研发化学及相关科学总负责人的他参与了强生该研发中心的筹建工作。从某种意义上讲，这也开启了他的第一次“外企内部创业”生涯。在5年时间里，从他来时该部门只有他一个人，到他离开时该部门内外已经聚集几十个人，并架构出完备的人才梯队和产品研发管线。
2017年年初，万昭奎被授权为一个项目在中国寻找一个合作伙伴，实现项目的快速推进。正好此时，凯泰资本投资机构也找到万昭奎，主动询问他是否愿意出来创业。当时，凯泰资本正在中美主动式布局生物医药前沿创新领域的团队与技术，并在生物医药领域聚焦未被满足的医疗需求，重点关注肿瘤、自身免疫病、NASH、慢性肾病、骨科疾病、眼科疾病、耳科疾病、HBV等疾病领域，尤其是first-in-class与best-in-class类别的早期项目。
万昭奎表示：“我也看到一个有关创业的统计，说在IT领域，很多创业者在30多岁时就比较成功;而在生物医药行业，创业年龄平均是48岁。我出来时，正好49岁，应该正是合适的时候。”
2018年3月，顺利完成千万美元天使轮融资的凌科药业(杭州)有限公司在杭州正式运营。此轮融资资金由凯泰资本领投，幂方资本、国药资本跟投，将用于支持凌科药业的新药研究，其中包括新药筛选平台建设、相关专利申报、组建创新药研发团队以及建立肿瘤与自身免疫疾病药物为核心的研发管线。
新成立的凌科药业也吸引不少国际和国内知名药企的科学家和管理人员加入，开始建立合理的人才梯队。除创始人万昭奎外，创始人团队还有共同创始人国际知名生物医药公司前生物部副总裁汪俊、国际知名制药公司前药物化学总监Michael Vazquez、长江资本生物医药基金前投资合伙人陈龑。
挑战“不可成药”的蛋白靶点
2018年11月15日，第七届中国创新创业大赛生物医药行业总决赛在广州迎来巅峰决战。凌科药业(杭州)有限公司带来了一项生物医药领域的尖端技术项目——利用泛素蛋白酶靶向降解技术（PROTAC）挑战“不可成药”的蛋白靶点。凭借出色的发挥，凌科药业该项目成功地脱颖而出，拔得头筹，获得初创企业组全国第一名，荣获一等奖。
大赛后，汪俊专程为此写诗一首：“凌云壮志游四海，科创新药小镇来，折服评委共献策，桂花城内笑颜开。”
当前，在病人中有Ras突变的比例中，胰腺癌约88%、结肠癌约52%、多发性骨髓癌约43%、肺腺癌约32%。传统的小分子药物无法作用于Ras。泛素蛋白酶靶向降解技术可以用于传统小分子靶向技术无法作用的靶点, 这一技术可以用来挑战“不可成药”的致癌基因Ras。
泛素蛋白酶靶向降解技术（PROTAC）是一种通过新型小分子化学药技术，通过药物小分子连接致病蛋白和泛素蛋白酶，使致病蛋白被人体自身的泛素蛋白酶降解，从而达到彻底清除致病蛋白的作用。作为一项全新的小分子药物技术，PROTAC能够作用于传统靶向药物无法抑制的致病蛋白，从而为至今还没有有效药物的疾病提供新的治疗方法。
和传统的药物相比，泛素蛋白酶靶向降解技术的小分子只需要结合靶蛋白，不需要抑制靶蛋白的活性。它可以结合于靶蛋白的任何部位，彻底消除致病的靶蛋白。如果用成语来形容它们的功能的话，传统小分子功能是扬汤止沸，泛素蛋白酶靶向降解技术是釜底抽薪；扬汤不一定止沸，但是釜底一定能抽薪。
这一新技术也源于创始团队经验保证了凌科药业在PROTAC领域有先发优势和技术壁垒：万昭奎有过建立靶向蛋白降解平台的经验；汪俊多年前就研究过Ras；Michael Vazquez和万昭奎在药物设计上有非常丰富的经验，这是对泛素蛋白酶靶向降解技术发展非常好的积累等。公司制定了一些确实可行的方案，加大了科研投入，希望利用这个全新的技术在不久的将来取得一些预期的阶段性成果。
期待研发更多肿瘤和免疫新药
如今，凌科药业已在杭州经济技术开发区获得约2000平方米的办公场地，建立了从小分子合成、细胞试验验证，一直到动物试验的完整研发平台。从2018年3月以来，凌科药业通过内部研发和外部引进合作，共建立6个产品管线，内部产品已经全部进入或完成动物试验。与此同时，公司在产品引进和对外合作开发上也取得了一些可喜的初步进展。
“PROTAC是一个很有创新意义的技术。” 万昭奎表示，“我们的基本方针是既稳扎稳打，也创新开拓。我们既有几个比较靠谱的项目，争取早点产品上市，也开展一些创新性更高、风险性更大，但是潜在回报也更大的技术，PROTAC就是其中之一。”
回国创业以后，万昭奎记忆深刻的一件事，就是在临时办公室上班的第一天，他自己骑了一辆摩拜单车去办公室。当时天气有点冷，还下着小雨，虽然不像平时公司有车接送，但他的感觉没有丝毫落差，而是觉得兴奋。“现在，团队成员都抛家舍业,抱着同一个目标和梦想来到杭州创业，这是和所有团队成员的家属、家庭能够支持和鼓励分不开的。”
在万昭奎看来，创业者要有抱负和目标。提前退休，过上平稳安逸、大众化的日子也是他想过的生活。但是能够去做有意义的事，特别是能帮助癌症病人恢复健康，这样的人生才更有价值。当前，中国环境非常好，生物医药行业还有很大的发展空间，这也为企业发展带来新机遇。
“如果要问创业酸甜苦辣的话，我觉得甜的成分更多一些。” 万昭奎回忆，“我在哈佛大学的博士后导师是个全球闻名的有机化学家，但对学生要求也非常严厉。我们每星期至少工作6天，每天从早上8点工作到晚上8点。现在80多岁的他，一辈子也还是这样。这对我们也是一种锤炼。”
未来，凌科药业计划在3年内，至少完成2个一类新药的中美临床批件申报以及引进1个临床阶段新药项目，并完成和海外大药企的项目合作开发或联合实验室建设，期待成为一家全球领先的实力药企，研发出更多肿瘤、免疫等方面的新药。